Mutación PIK3CA - MCK [1]
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El complejo PI3K/AKT/mTOR es una vía de señalización con un papel fundamental en actividades celulares esenciales como el metabolismo, crecimiento y proliferación celular, así como en la angiogénesis.1
La enzima fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) funge como mediadora en diferentes procesos intracelulares como la promoción de la transformación celular, la iniciación y proliferación de tumores, así como la resistencia a la apoptosis.2
Hay tres clases de PI3Ks: I (IA, IB), II y III, siendo la clase IA la más relevante para la regulación celular, ya que actúa como heterodímero de las subunidades reguladoras y catalíticas.2
El gen PIK3CA codifica la isoforma de la subunidad p110 de la PI3K de clase IA.3 Se han encontrado mutaciones que activan el gen PIK3CA en alrededor de 30 a 40% de los pacientes con cáncer, lo que induce a la hiperactivación de la isoforma p110.4
Específicamente en cáncer de mama, se ha detectado la presencia de mutaciones somáticas del PIK3CA en 20 a 40% de los cánceres de mama tempranos y son más frecuentes en casos de neoplasia positiva a receptores hormonales (HR+).3
Cuando está desregulada, la PI3K dispara la actividad de la serina/treonina quinasa AKT en diversos tipos de cáncer, activando una variedad de proteínas de señalización que promueven el crecimiento celular y tumoral de manera descontrolada.2
Sin embargo, un gran porcentaje de pacientes tratadas con alguna terapia endocrina eventualmente desarrollará resistencia por distintos mecanismos, incluyendo mutaciones de PIK3CA, que se han observado con una frecuencia entre el 41.1% del cáncer de mama HR+/HER2-, en comparación con el 12.5% de los pacientes con cáncer de mama triple negativo.5
Actualmente, existe una creciente evidencia de que el uso de los medicamentos inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3Ki) en combinación con la terapia hormonal pueden mejorar las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresión en pacientes con mutación PIK3CA y receptor de estrógeno positivo. Además, la evidencia ha encontrado que los PI3Ki son efectivos en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o avanzado HR+/HER2- con mutación PIK3CA.5
El problema surge debido a que la resistencia de novo y adquirida aparece en todos los casos de cáncer de mama metastásico y en un aproximado de 25% de los casos de cáncer de mama positivo a receptores hormonales, lo que afecta la eficacia de las terapias usadas contra este tipo de tumores.1
Se sabe que las mutaciones de la quinasa PI3K son uno de los factores que promueven la resistencia a la terapia hormonal1 y que la vía de señalización mTOR/mTOR se asocia con esta resistencia.4
Por ello, la inhibición de la quinasa PI3K en el cáncer de mama con mutación de PIK3CA ha despertado gran interés en la última década.4
En pacientes con cáncer de mama positivo a receptores hormonales / HER2 negativo, las guías de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network®) y de la ASCO (American Society of Clinical Oncology) recomiendan realizar una evaluación inicial para detectar mutaciones de PIK3CA, principalmente cuando la enfermedad es metastásica o HR+/HER2-, o cuando existe progresión al tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica.7-9
La detección se realiza mediante un análisis en biopsia en tejido tumoral o biopsia líquida (ADN tumoral circulante en plasma). Dichas guías terapéuticas recomiendan que la detección de las mutaciones PIK3CA puede realizarse mediante una biopsia líquida, pero si la mutación no es detectada en el plasma, se recomienda realizar la detección en tejido tumoral (figura 1).9
