PIQRAY® - MCK [1]
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PIQRAY® (alpelisib) es un inhibidor selectivo de la sub unidad P110 α de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) que puede usarse en mujeres posmenopáusicas y hombres con cáncer de mama.1
PIQRAY® es un medicamento por vía oral que está indicado, en combinación con fulvestrant, para el tratamiento de cáncer de mama avanzado o metastásico con las siguientes características:1
- Con mutación PIK3CA
- Positivo a receptores hormonales (RH+)
- Negativo a receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-)
Para ser administrado en pacientes que tienen progresión del cáncer o posteriormente a la administración del régimen endocrino.1
La hiperactivación de la isoforma p110 de la enzima PI3K, causada por las mutaciones de ganancia funcional en el gen PIK3CA, provoca un aumento de la actividad de la cinasa lipídica, la activación de la transducción de señales de AKT independiente del factor de crecimiento, la transformación celular y la generación de tumores en diversos modelos preclínicos.1
PIQRAY® es un inhibidor específico de la subunidad catalítica de la PI3Kα de la clase I, que aumenta la expresión o transcripción de los receptores de estrógenos en las células tumorales mamarias y las hace más sensibles a la inhibición de los receptores de estrógenos ejercida por fulvestrant.1
En modelos in vitro, PIQRAY® ha exhibido una potente actividad inhibidora de la fosforilación de los efectores de la PI3K, como la AKT y diversos efectores posteriores en células cancerosas de mama, mostrando selectividad contra las líneas celulares portadoras de una mutación en PIK3CA.1
En modelos in vivo, PIQRAY® ha demostrado capacidad para inhibir la vía PI3K/AKT de forma dependiente de la dosis y del tiempo, así como una inhibición del crecimiento tumoral en forma dependiente de la dosis.1
Estudio SOLAR-1
En este estudio de fase 3, se incluyeron 572 pacientes con cáncer de mama positivo a receptores hormonales (RH+) y negativo al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-), los pacientes debieron mostrar recurrencia o progresión a una terapia endocrina previa para poder participar en el estudio. Se formaron dos cohortes, una presentaba la mutación y otra no contaba con ella. De la primera, se incluyeron 341 pacientes con presencia confirmada de la mutación.2
Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir tratamiento con alguno de los dos regímenes siguientes:2
PIQRAY® (300 mg al día, por vía oral) más fulvestrant (500 mg, por vía intramuscular, en los días 1 y 15 del ciclo 1, y en el día 1 de los ciclos subsecuentes de 28 días).
Placebo más fulvestrant.
El desenlace primario que se evaluó fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Las variables secundarias incluyeron la respuesta global y la seguridad.2
En la cohorte de pacientes con mutación de PIK3CA, la SLP en el grupo tratado con PIQRAY® más fulvestrant, tras una mediana de seguimiento de 20 meses, fue de 11 meses (intervalo de confianza (IC) de 95%, 7.5 a 14.5), mientras que la cifra en el grupo de placebo más fulvestrant fue de 5.7 meses (IC 95%, 3.7 a 7.4). El hazard ratio para la progresión o muerte fue de 0.65 (IC 95%, 0.50 a 0.85; P<0.001). En la cohorte sin mutación de PIK3CA, el hazard ratio fue de 0.85 (IC 95%, 0.58 a 1.25; con probabilidad posterior de hazard ratio <1.00, 79.4%).2
La respuesta global entre todos los pacientes de la cohorte con presencia de la mutación de PIK3CA fue mayor en aquellos que fueron tratados con PIQRAY® más fulvestrant, en comparación con placebo más fulvestrant (26.6% vs. 12.8%).2
Los autores del estudio SOLAR-1 publicaron posteriormente los resultados de un análisis inferencial final de la supervivencia global (SG) para la cohorte con mutación PIK3CA (n=341). Dicho análisis encontró que la mediana de SG fue de 39.9 meses (IC 95%, 34.1-44.9) en el grupo de PIQRAY® más fulvestrant, mientras que fue de 31.4 meses (IC 95%, 26.8-41.3) en el grupo de placebo más fulvestrant [hazard ratio, 0.86 (IC 95%, 0.64-1.15; P=0.15)].3
La mediana de SG en pacientes con metástasis en pulmones y/o hígado fue de 37.2 meses (IC 95%, 28.7-43.6) y 22.8 meses (IC 95%, 19.0-26.8) en los grupos de que recibieron PIQRAY® y placebo, respectivamente [hazard ratio, 0.68 (IC 95%, 0.46-1.00)].3
La mediana de tiempo para la administración de quimioterapia fue de 23.3 meses (IC 95%, 15.2-28.4) y 14.8 meses (IC 95%, 10.5-22.6) para los grupos de PIQRAY® y placebo, respectivamente [hazard ratio, 0.72 (0.54-0.95)].3
Estudio BYLieve
Este estudio de fase 2, multicéntrico, abierto, no comparativo, tuvo el objetivo de evaluar el tratamiento con PIQRAY® más terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama avanzado, positivo a receptores hormonales (RH+), negativo al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-) y con presencia de la mutación de PIK3CA, luego de que mostraron progresión durante o después de recibir terapia previa, incluyendo la administración de inhibidores de CDK4/6.4
Los pacientes incluidos se dividieron en tres cohortes, de acuerdo con la terapia que recibieron previamente (figura 1).4
Los pacientes de la cohorte A recibieron tratamiento con PIQRAY® (300 mg/día) más fulvestrant (500 mg, por vía intramuscular, en los días 1 y 15 del ciclo 1, y en el día 1 de los ciclos subsecuentes de 28 días). El desenlace principal fue la proporción de pacientes que se mantenían vivos y sin progresión tras 6 meses de tratamiento.4
En un primer reporte parcial, con datos de la cohorte A, se informó que 50.4% de los pacientes se mantenían vivos y libres de progresión tras 6 meses de tratamiento (IC 95%, 41.2-59.6). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 7.3 meses (IC 95%, 5.6-8.3). La mediana de supervivencia global (SG) fue de 17.3 meses (IC 95%, 17.2-20.7).4
Un análisis de las tres cohortes, publicado en junio de 2023, dio a conocer datos de los resultados clínicos obtenidos tras medianas de seguimiento de 21.8 meses para la cohorte A, 25.3 meses en la cohorte B, y 18.5 meses para la cohorte C. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en las cohortes fue 8.0 meses (IC 95%, 5.6-8.6), 5.6 meses (3.7-7.1) y 5.6 meses (5.4-8.1), respectivamente. La mediana de supervivencia libre de progresión en la siguiente línea de terapia (SLP2) fue de 15.2 meses (IC 95%, 11.4-21.7), 13.0 meses (10.2-13.9) y 13.5 meses (11.5-17.3), en el mismo orden. La mediana de supervivencia global en las cohortes A, B y C fue 27.3 meses (IC 95%, 21.3-32.7), 29.0 meses (24.5-34.8) y 20.7 meses (16.9-28.1), respectivamente.6
Las tasas de descontinuación del tratamiento por causa de eventos adversos en las tres cohortes fueron de 22.8% (cohorte A), 15.1% (cohorte B) y 18.3% (cohorte C). Los eventos adversos de cualquier grado que ocurrieron de manera más común en las tres cohortes fueron diarrea (64.6%, 68.3% y 54.0%), hiperglicemia (59.8%, 65.1% y 67.5%), náusea (46.5%, 54.8%, 40.5%), erupción cutánea (31.5%, 31.0% y 40.5%) y fatiga (30.7%, 31.0% y 34.9%). El evento adverso de grado 3 más común fue la hiperglicemia, que ocurrió en 29.1%, 25.4% y 23.6% de los pacientes de las cohortes A, B y C, respectivamente.6
PIQRAY® debe administrarse a pacientes con cáncer de mama avanzado RH+ y HER2-, con presencia de mutación PIK3CA en muestras tumorales o plasmáticas, determinada mediante pruebas validadas.1
La dosis recomendada de PIQRAY® es de 300 mg al día (2 comprimidos de 150 mg). Debe administrarse inmediatamente después de una comida, aproximadamente a la misma hora todos los días. La dosis máxima diaria recomendada es de 300 mg.1
El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.1
Para manejar los eventos adversos de PIQRAY® se pueden reducir las dosis. Se recomienda hacer máximo dos reducciones de las dosis y, de considerarse meritorio, se deberá suspender el tratamiento con PIQRAY® en forma definitiva.1 Para conocer más información sobre los ajustes de dosis de PIQRAY® vaya a la sección de eventos adversos.
La eliminación de PIQRAY® ocurre principalmente por hidrólisis extrahepática, con intervención de varias enzimas (esterasas, amidasas, colinesterasa). En menor grado, se elimina por medio de la acción de la CYP3A4 (hidroxilación).1
Inhibidores de BCRP
Es reducida la eliminación por secreción hepatobiliar y secreción intestinal a través de la proteína de resistencia farmacológica en el cáncer de mama (BCRP). Esta proteína es un transportador que se expresa principalmente en el hígado, el intestino y la barrera hematoencefálica. Debido a esto, se recomienda tener precaución cuando se administre PIQRAY® simultáneamente con un inhibidor de la BCRP (como eltrombopag, lapatinib y pantoprazol), ya que la inhibición de la BCRP puede provocar un aumento de la exposición sistémica a PIQRAY®.1
Inductores de CYP3A4
En cuanto a la coadministración de PIQRAY® con inductores de la CYP3A4, se ha visto que rifampicina (potente inductor de la CYP3A4) una vez al día durante 7 días, puede reducir la Cmáx de PIQRAY® en 38% y el área bajo la curva (ABC) en un 57% en adultos sanos.1
Los inductores potentes de la CYP3A4 reducen el ABC de PIQRAY® y, por consecuencia, pueden reducir su eficacia. Debido a esto, debe evitarse la coadministración de PIQRAY® con inductores potentes de la CYP3A4 como apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina o hipérico.1
Alimentos
La administración junto con los alimentos provocó un aumento en el ABC de PIQRAY® en un 77%, por lo que se recomienda administrar el fármaco inmediatamente después de la ingesta de alimentos, aproximadamente a la misma hora, todos los días.1