Comprensión de la LMC Ph+
La comprensión de la LMC Ph+ ha mejorado y ahora los pacientes pueden alcanzar niveles más profundos de respuesta.1-5
Conforme las terapias para la LMC Ph+ han mejorado, los pacientes pueden alcanzar en la actualidad respuestas más profundas.4
Se recomienda evaluar la respuesta molecular cada 3 meses, de acuerdo con los niveles de transcritos de la proteína de fusión BCR-ABL por estudio cuantitativo (RQ-PCR), hasta que se alcance la respuesta molecular mayor (RMM) y, posteriormente, cada 3 a 6 meses.4
La Escala Internacional es una herramienta para la estandarización y la validación de los resultados de la prueba de un paciente, y para expresar los resultados en el nivel de transcritos de BCR-ABL que se detectan en la sangre como un porcentaje.4
La RMM se define como la relación de los niveles de transcritos de BCR-ABL con relación a los del gen control de ≤0.1% en la IS*; la RM 4.5 equivale a niveles de BCR-ABL IS ≤ 0.0032%.4
*International scale.
Estudio IV
sobre LMC
El estudio clínico del grupo Aleman CML IV se diseñó para explorar si el tratamiento con imatinib (IM) a dosis de 400 mg/día (n=400) podría optimizarse duplicando la dosis (n=420), añadiendo interferón (IFN) (n =430) o citarabina (n=158), o bien, usando IM después de la falla con IFN (n=128).6
Desde julio de 2002 hasta marzo de 2012, 1 551 pacientes recién diagnosticados con LMC en fase crónica fueron asignados de forma aleatoria en un estudio de cinco brazos. El ensayo fue diseñado para detectar una diferencia de supervivencia de 5% a los 5 años. Después de una mediana de tiempo de observación de 9.5 años se observaron los siguientes resultados:6
82%.
80%.
92%.
SG, supervivencia global;
SLP, Ssupervivencia libre de progresión.
La supervivencia registrada con IM a dosis de 400 mg y cualquier grupo experimental no fue diferente.6
En un análisis multivariado, las variables que influyeron significativamente en la supervivencia fueron: grupo de riesgo, aberraciones cromosómicas de ruta mayor, comorbilidades, tabaquismo y centro de tratamiento (académico versus otro), pero en ningún caso lo hizo la forma de optimización del tratamiento.6
Los pacientes que alcanzaron los hitos de la respuesta molecular a los 3, 6 y 12 meses, tuvieron una ventaja de supervivencia significativa. Para los respondedores, la monoterapia con IM a dosis de 400 mg proporciona una esperanza de vida cercana a la normal, independientemente del tiempo hasta la respuesta. La supervivencia está más determinada por los factores del paciente y de la enfermedad que por la selección inicial del tratamiento.6
Aunque también se necesitan mejoras para la enfermedad refractaria, actualmente se puede ganar más vida si se abordan cuidadosamente los determinantes de la supervivencia no relacionados con la LMC.6
Un nuevo paradigma: un nuevo mecanismo de acción para tratar la LMC
Las cinasas unidas por ITK competitivos con ATP se indican con círculos rojos, mientras que las cinasas unidas por el inhibidor STAMP se indican con un círculo amarillo:8-11
ATP, trifosfato de adenosina; ITK, inhibidor de la tirosina cinasa; STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) dirigido específicamente al bolsillo ABL miristoil. * Bosutinib inhibe cinasas adicionales que no se muestran en el dendrograma.
La LMC, es causada por una traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, que resulta en una fusión anormal de los genes BCR y ABL1.12
RM 4.5, respuesta molecular con reducción ≥4.5 logaritmos.
* En comparación con los niveles basales.
Normalmente, el extremo N miristoilado de ABL1 se une al bolsillo de miristoilo del dominio cinasa para inhibir ABL1 y autorregular la actividad de la cinasa.12
Como resultado de la fusión anormal de los genes BCR y ABL1, el fragmento ABL1 no está miristoilado y se pierde la autorregulación porque el bolsillo de miristoilo no está activado. La pérdida de la autorregulación provoca la activación constitutiva de la actividad de la cinasa BCR-ABL1, que conduce a una actividad aberrante en las células leucémicas.12
Asciminib, a diferencia de todos los ITK aprobados —que funcionan bloqueando el sitio de ATP—, es un inhibidor de STAMP primero en su clase que se dirige específicamente al bolsillo de miristoil de ABL.12
Los pacientes con LMC que son resistentes o intolerantes a dos o más ITK, comúnmente experimentan malos resultados debido a la eficacia y/o seguridad inadecuadas de las terapias actuales.12
Referencias
- Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006;108(6):1809-20.
- Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009;27(35):6041-51.
- Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013;122(6):872-84.
- Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, Schiffer C, Apperley JF, Cervantes F, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020;34(4):966-84.
- Rinaldi I, Winston K. Chronic myeloid leukemia, from pathophysiology to treatment-free remission: a narrative literature review. J Blood Med 2023;14:261-277.
- Hehlmann R, Lauseker M, Saußele S, Pfirrmann M, Krause S, Kolb HJ, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia 2017;31(11):2398-406.
- National Comprehensive Cancer Network. Chronic myeloid leukemia. Version 1.2022.
- Steegmann JL, Cervantes F, le Coutre P, Porkka K, Saglio G. Off-target effects of BCR-ABL1 inhibitors and their potential long-term implications in patients with chronic myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2012;53(12):2351-61.
- Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, Gallant P, Atteridge CE, Campbell BT, et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 2008;26(1):127-32.
- Lang Jd, Hendricks WP, Orlando KA, Yin H, Kiefer J, Ramos P, et al. Ponatinib Shows Potent Antitumor Activity in Small Cell Carcinoma of the Ovary Hypercalcemic Type (SCCOHT) through Multikinase Inhibition. Clin Cancer Res 2018;24(8):1932-43.
- Rix LL, Rix U, Colinge J, Hantschel O, Bennett KL, Stranzl T, et al. Global target profile of the kinase inhibitor bosutinib in primary chronic myeloid leukemia cells. Leukemia 2009;23(3):477-85.
- Wylie AA, Schoepfer J, Jahnke W, Cowan-Jacob SW, Loo A, Furet P, et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. Nature 2017;543(7647):733-7.
Material exclusivo para el profesional de la salud. P3: MX2401292653 Fecha de expiración 29/01/2026